此次战斗的排兵布阵异常复杂，反蒋联盟在三条战线同时展开，南北夹击武汉，同时对徐州进行围攻。反蒋联军的主战场在徐州，次战场则在武汉。经过几个月的准备，双方终于在5月初展开了激烈对决。5月11日，蒋军与冯玉祥的部队在陇海线附近交火，尽管冯军兵力庞大，但蒋军凭借先进的武器和空军支援成功夺回归德。
尽管蒋军在第一阶段表现不佳，失去了济南，阎锡山的部队逼近徐州，冯玉祥则攻占了许昌，形成对武汉的夹击态势。然而，蒋介石通过分析局势，发现冯玉祥的进攻主力正在向徐州集中，于是决定调整战略，集中精力消灭较为薄弱的张发奎部。冯玉祥虽已攻占许昌，迅速增强了张发奎部的力量，蒋介石此时陷入了困境。
然而，冯玉祥的战略出人意料，他没有继续向武汉进发，而是调转兵力，返回徐州，企图全力消灭蒋介石的主力。蒋介石敏锐地察觉到这场意外的机会，他立即命令广东的陈济棠部队前出，与何应钦联手夹击张发奎部。面对困境，张发奎迅速撤退，将部队撤回广西，桂军退出战斗后，蒋介石得以集中精锐力量，猛烈攻击阎锡山部队。
阎锡山见形势不妙，迅速指挥自己的部队撤回山西保全实力。这时，张学良从东北率领12万大军前来支援蒋介石。与此同时，原本从蒋军叛逃到冯玉祥阵营的石友三，见到张学良的援军到来，意识到形势变化，迅速投向蒋介石。其他小军阀也纷纷选择撤退，最终只剩下冯玉祥的残部与蒋军和东北军展开激战。经过七个月的激烈战斗，反蒋联军最终败下阵来，蒋介石获得了全面胜利。
冯玉祥的失败尤为惨重，几乎全军覆灭，西北军自此彻底消失。而冯玉祥在中原大战前曾因为阎锡山的背叛而陷入困境，这也为他的最终失败埋下了伏笔。
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